肿瘤新生抗原（neoantigen）的免疫疗法
癌细胞是由正常细胞因基因突变而产生的恶性增殖细胞，一般患者体内的肿瘤细胞中，存在大量的基因突变，其中部分基因突变会带来特异的氨基酸序列的改变蛋白质，这些序列改变的蛋白被也就被称为“新生抗原”（neoantigen)。这是因为蛋白一旦发生变异，这些变异的蛋白就会引起免疫细胞的注意，并激活一系列的免疫反应，但是由于癌细胞具有免疫逃逸的特性，一般患者体内的免疫系统，无法高效的识别新生抗原，因而也无法有效的移植肿瘤的增生。
早在2014年，《Science》杂志上就曾报道过一个利用体外扩增的、筛选能特异性识别癌细胞的淋巴细胞。成功治疗了一例恶性晚期胆管癌患者。胆管癌是一种极端难治的病，患者在接受新生抗原免疫疗法前，已经做过多种化疗方案。可是病情进展依然迅速，治疗方案全部宣告失败，生命危在旦夕。后来该患者很幸运的参与了一项美国国家癌症中心（NIH）主持的免疫细胞治疗临床试验。切除了患者身上的一个肿瘤肺转移灶，从肺转移灶里分离得到了足量的淋巴细胞。拿一定数量的组织切片，做全外显子组测序，发现该患者一共有26个新生抗原的基因突变，这些基因突变都会合成异常的蛋白质。这些异常的蛋白质，就有可能会引起人体免疫系统的注意。
他们将所有基因突变导致的异常的蛋白质片段进行人工合成，然后将患者肿瘤组织中分离出来的淋巴细胞，与携带有这些异常蛋白质片段的细胞共培养，经过测试发现，肿瘤组织中分离出来的一部分CD4阳性T细胞，的确能识别其中一个异常的蛋白质——ERBB2IP（原癌基因erbB-2编码的185kDa的细胞膜受体）。将能识别ERBB2IP基因突变所产生的异常蛋白质的T淋巴细胞扩增、激活，重新回输到患者体内。第一次回输的细胞里，具有特异性识别能力的细胞大约占25%，细胞回输后，病人的肿瘤开始缩小了，并且稳定了大约1年半的时间。
肿瘤再次进展以后，提高回输细胞的纯度。第二次回输的细胞中，95%的细胞都是具有特异性能力的细胞。细胞回输后发现病人身体里全身各处的病灶，再次出现明显的缩小，一段时间后，最终达到了完全缓解，肿瘤完全消失。后靠淋巴细胞回输，就获得了完全缓解，疗效维持了数年，堪称奇迹！
(图注：患者整个治疗过程变化示意图)
之前在文章里提到过癌细胞在发生发展过程中，会产生很多基因突变，而部分基因突变也会产生正常组织、正常细胞所没有的蛋白质，这些蛋白质，很有可能也会激活免疫系统，并引来免疫系统对癌细胞的攻击。这些能激活免疫系统（能被免疫细胞所识别）的、由癌细胞基因突变所产生的异常蛋白质（异常抗原），就是Neoantigen（肿瘤新生抗原）。
2015年12月，同一研究团队在《science》上发表文章，他们利用类似的方式，检测了10个消化道肿瘤患者的组织，发现其中9个病友，都能找到1-3个以上的、能被自身免疫系统识别的基因突变导致的异常蛋白质。该研究团队甚至在一个肠癌的患者体内，发现著名的KRAS突变也可以成为为neoantigen（KRAS突变是史上最恶性、最难对付的致癌突变）。因此，学术界估计，绝大多数病友的肿瘤，应该都能找到或多或少的neoantigen。一般而言，患者肿瘤组织中基因突变的总数越多（也就是TMB越高），那么他所携带的neoantigen也越多。
新生抗原的个性化疫苗
那么，如果能找到neoantigen，又有什么用呢？2017年7月13日，Nature杂志同一天发布了两项基于neoantigen的个性化肿瘤疫苗治疗恶性黑色素瘤的成功案例。德国的Carmen Loquai教授和Özlem türeci教授，利用neoantigen所对应的RNA做疫苗，一共治疗了13例病人。在接种了疫苗后，所有患者体内都产生了针对neoantigen的免疫反应。8位局部晚期接受了手术治疗的病友，其无复发生存时间明显延长，疫苗的注射相当于大幅度推迟乃至预防了肿瘤的复发；另外5位患者为晚期恶性黑色素瘤患者，其中的2位在单独接受疫苗注射后，出现了肿瘤明显缩小，达到了客观有效；另外一位病友接受了疫苗联合PD-1抗体治疗，肿瘤完全缓解。
哈佛大学的Catherine J.Wu教授带领的团队，利用neoantigen所对应的抗原肽做疫苗，也成功报道了治疗恶性黑色素瘤的案例。他们入组了20位局部晚期或者晚期的恶性黑色素瘤患者，在这20位患者中一共找到了97个neoantigen，制备成了个性化肿瘤疫苗，应用给相对应的患者。
最后一共有6名患者，真正接受了治疗（其他病友拒绝冒险或者由更常规的治疗还可以试一试，没有同意参与这个全新的治疗试验组），4名患者在接受疫苗注射25个月后未出现复发；另外2名出现复发的病友，随后接受了PD-1抗体治疗，均实现了肿瘤完全缓解，并且在他们的身体里检测到了针对neoantigen的特异性免疫细胞。后选择其中2例患者在治疗前后的CT片子，在先后接受neoantigen疫苗和PD-1抗体之后，这两例患者肺部及皮下软组织中的转移灶，均达到了完全缓解，癌细胞不见踪迹。为了再次证明这一点，他们选了20个新生表位多肽在和患者的HLA匹配的健康人中进行试验。果不其然，这些健康人的T细胞可以识别大多数这些新生表位多肽。也就是说，如果这些健康人体内发生类似的基因变异，他们的免疫系统是可以识别这些变异并一举将癌细胞消灭了。而这些科学家的工作并没有停止在这里。他们进一步把那些健康人T细胞表面可以识别新生表位多肽的“T细胞受体”(TCR)克隆到患者的T细胞上去。结果，带有新的TCR的T细胞就像盲人复明一样，开始识别和攻击癌细胞。
这一系列的结果，清楚的告诉我们，这位患者体内的癌症之所以失控，是因为他的免疫系统中失去了可以识别大量“新生抗原”的能力。那些在健康人体内可以识别癌症新生抗原的T细胞“消失了”。我们的免疫系统通过各种基因组合，形成了一个天文数字的“免疫库”(Immune Repertoires).这个库从理论上讲，可以识别任何外源性和内源性的“非我”抗原。因此这个实验结果表明，癌症患者的“免疫库”已经大大“干枯”了。而这种免疫库的干枯最终让癌症细胞有了逃逸免疫监控的机会。有很多情况会导致“免疫库”的干枯。有关免疫细胞种类分布与年龄关系的研究说明随着年龄的增长，或者说随着与各种抗原接触机会的增多，大量的T细胞会逐步转变为“记忆细胞”被雪藏起来。这就使机体对应新生抗原的能力大大下降。也就是产生了一个“免疫库”的问题。此外，各类慢性疾病也会导致免疫系统的消耗（exhausting）。在不少中老年患者中这几个因素是并存的。
癌症新生抗原免疫疗法虽然很有前景，但是科研人员也指出其中的不足：目前来说，缺乏对特定癌症的新生抗原的库，相信在不久的将来，科研人员积累足够多的癌症新生抗原数据，新生抗原的免疫疗法将会真正的应用于普通患者的治疗中来。
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