在最近的十年，肿瘤的免疫治疗领域取得令人瞩目的成绩：PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法等肿瘤免疫治疗技术相继获批上市，人类在与肿瘤抗争的道路上不断前行，那么，未来会有哪些新型肿瘤免疫治疗技术？本文将介绍可能是最有前景的肿瘤免疫治疗技术，基于Neoantigen的免疫疗法。
Neoantigen
众所周知，相较于正常的体细胞，肿瘤细胞一般具有大量的基因突变，也正是由于这些突变，造成癌细胞不受控制的恶性增殖。肿瘤细胞在基因突变的基础上往往会产生的带有特异性氨基酸序列变异的蛋白质，这些变异的蛋白质会被细胞内的蛋白酶水解，并与MHC分子结合，并呈递到细胞表面，然后被特异性T细胞识别并进行激活癌症免疫反应。这些肿瘤基因突变所引起蛋白序列改变，就被称为肿瘤“新生抗原”（Neoantigen)。
在2014年5月，《science》杂志上曾报道过一个利用Neoantigen技术激活并筛选出特异性识别癌细胞的淋巴细胞，成功治疗了一例恶性晚期胆管癌患者：该患者43岁是一名晚期胆管癌患者，通过对患者的组织切片进行全外显子组测序，发现该患者一共有26个的基因突变，这些基因突变不少都会合成异常的蛋白质（Neoantigen）。随后研究人员将所有neoantigen进行人工合成短多肽，然后将患者肿瘤组织中分离出来的淋巴细胞，与短多肽共培养，然后筛选出可以特异性识别ERBB2IP基因突变的T淋巴细胞并重新回输到患者体内。第一次回输的细胞里，具有特异性识别能力的细胞大约占25%，细胞回输后，病人的肿瘤开始缩小了，并且稳定了大约1年半的时间。肿瘤再次进展以后，提高回输细胞的纯度。第二次回输的细胞中，95%的细胞都是具有特异性能力的细胞。细胞回输后发现病人身体里全身各处的病灶，再次出现明显的缩小，一段时间后，最终达到了完全缓解，肿瘤完全消失。后靠淋巴细胞回输，就获得了完全缓解，疗效维持了数年，堪称奇迹！
2017年，来自美国和德国的科研团队，分别独立采用Neoantigen技术进行癌症临床试验，在黑色素瘤（Melanoma）治疗中取得了良好的效果。首先，研究人员都从黑色素瘤患者身上的肿瘤取得了活检样本并进行基因测序，鉴定出癌细胞突变。随后，研究人员根据癌细胞突变数据，进行新生抗原的预测和疫苗的合成。其中，哈佛大学的团队为每位患者制造了包括13-20种不同的含有新生抗原的多肽疫苗，随后在6位有高复发风险的黑色素瘤患者身上开展了临床试验。数据显示，60％的多肽在患者体内引起了T细胞免疫反应。在这6位患者中，4位患者在接受疫苗两年后没有出现复发迹象。另外2名患者出现了复发迹象，但是在接受了PD-1免疫检查点抑制剂治疗后获得了完全缓解。德国美因茨大学的团队使用另一种方法：RNA疫苗，他们为每位患者制造了含有10种不同的编码新生抗原的RNA疫苗，并随后在13位黑色素瘤患者身上展开了试验。这些RNA片段中也有60％在患者体内引起了免疫反应。在这13位患者中，8位患者在接受疫苗后一年内没有出现复发迹象，其他5名患者在接受疫苗时肿瘤已经出现扩散，其中2名患者在接受疫苗后肿瘤缩小，另外1名患者同样在接受PD-1抗体药物后得到完全缓解。
如何制备Neoantigen
如下面的这张图显示了具体实施过程的步骤，看起来那是相当的复杂，然而，实际上并不复杂，它主要显示了一个个体化肿瘤治疗的整个实施方案，所以看起来就相当复杂了。我们只需关注新抗原这一部分，实际上是最左边这一列，其大致过程就是，先收集肿瘤组织，然后同时测定肿瘤组织的DNA序列以及RNA序列，经过生物信息学分析得到在肿瘤组织中的非同义突变（non-synonymous mutations），此后合成这些突变的多肽，然后在体外实验进一步筛选能够引起免疫反应的突变多肽，最终确定有效果的肽段进行注射。
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