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新闻图标 肿瘤新生抗原,一把关于癌症的双刃剑


时间:2018-08-31作者:基因云

  癌症或者肿瘤,从分子生物学层面来说,其发生的原因是细胞基因发生突变的结果,一般情况下,癌细胞与正常体细胞相比,通常有超过10个基因发生突变。即使是相同的癌症,癌细胞的基因也会存在不同的基因突变,这些突变基因往往会合成蛋白质,并且与MHC分子结合,呈递到癌细胞表面,从而引起免疫系统的响应,这些突变所造成氨基酸序列的改变,就通常被称为肿瘤新生抗原




癌细胞里存在大量的不同基因变异,这是一件坏事还是好事?

  从药物治疗来说,尤其对采用靶向药物治疗来说,基因变异的差异造成用药的困难。如果患者体内存在特定的“靶点”的变异情况。也就是有对应的靶向药可用,这的确是好事。但经过一段时间的有效治疗后,靶点也会发生新的变异(这就是通常我们所说靶向药耐药),让癌细胞逃过“靶向”药物的追杀。另一方面,对药物敏感癌细胞“种系”被消灭后,某些不敏感“种系”可能取而代之。这两种情况都可能导致抗癌治疗失败。尽管药厂会不停地研发,推出一代、二代、三代、四代等新药,但速度是永远不可能赶上癌细胞变异速度的。

  但是,任何事物都是双刃剑,癌细胞的突变也不例外。越来越多的证据表明,癌症细胞的基因变异越多,免疫治疗效果越好。这就要说到免疫治疗和靶向药还有化疗的根本上的区别,免疫治疗并非直接杀伤癌细胞,而是要通过刺激我们自身免疫系统来寻找并处理掉癌细胞。因为癌细胞非常狡猾,它会表达出和正常细胞一样的蛋白,来逃避我们的免疫监察,所以很难识别,而且一般得了癌症的患者免疫系统识别那都是一定已经出了问题了,或者虽有基因突变,但这种突变不足以引起免疫系统的注意。但是如果由于某种原因,癌细胞中发生大量的基因变异,这就非常有可能产生具有强烈抗原性的“新生抗原”(Neoantigen)和“新生表位”(Neoepitopes)。这就大大增加了免疫系统识别和攻击癌细胞的机会。

  这种新生抗原的特点就是在基因变异的基础上产生的带有特异性氨基酸序列变异这是因为如果没有氨基酸序列的改变,这些蛋白应该是没有抗原性的。而一旦发生变异,这些蛋白那就会引起自身免疫细胞的注意,并引起一系列的免疫反应。




肿瘤新生抗原普遍存在

  2015年12月,同一研究团队在《science》上发表文章,他们利用类似的方式,检测了10个消化道肿瘤患者的组织,发现其中9个病友,都能找到1-3个以上的、能被自身免疫系统识别的基因突变导致的异常蛋白质。该研究团队甚至在一个肠癌的患者体内,发现著名的KRAS突变也可以成为为neoantigen(KRAS突变是史上最恶性、最难对付的致癌突变)。因此,学术界估计,绝大多数病友的肿瘤,应该都能找到或多或少的neoantigen。一般而言,患者肿瘤组织中基因突变的总数越多(也就是TMB越高),那么他所携带的neoantigen也越多。

肿瘤新生抗原疫苗

  2017年7月13日,Nature杂志同一天发布了两项基于新生抗原的肿瘤疫苗的临床试验报告。德国和美国的研究机构,利用新生抗原制成肿瘤个体化疫苗来治疗晚期黑色素瘤患者。在接种了疫苗后,所有患者体内都产生了针对新生抗原的免疫反应。8位局部晚期接受了手术治疗的患者,其无复发生存时间明显延长;另外5位患者为晚期恶性黑色素瘤患者,其中的2位在单独接受疫苗注射后,出现了肿瘤明显缩小,达到了客观有效;另外一位病友接受了联合PD-1抗体治疗,肿瘤完全缓解。



  所以说肿瘤细胞基因突变,有好的一面也有坏的一面,主要还是在于人类如何利用,相信不久的将来,肿瘤新生抗原疫苗就会成为一种新的癌症免疫疗法。


  详情请访问  肿瘤新生抗原  http://www.jiyin.org/

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